ClinGen对于使用ACMG指南中PVS1证据的建议
关键词：PVS1 判定流程 判断标准
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当疾病的致病机制为功能丧失时，无功能变异是非常强的致病证据，但是使用的时候也应该谨慎遵循多种原则。2018ACMG临床遗传学年会上，对于目前广泛应用于变异评级解读的ACMG指南中多个证据的使用，ClinGen工作组提出新的补充，其中包括PVS1证据的使用详细的说明（版本1.0）。
无义突变、移码突变、经典剪切位点突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失、重复序列等特定类型的变异往往会引起基因功能的丧失，但是，对这些变异使用极强致病性证据（PVS1）时需谨慎遵循以下流程（图1）。
图1.PVS1使用判定流程
注释：
1.重复必须完全包含在基因内并且大小必须大于或等于1个外显子。如果重复中包含了最后一个外显子，则该证据不适用。
2.不包含GT> GC变异。这个标准不应该与剪切位点的软件预测（PP3）联合使用。此外，剪接位点变异附近（+/- 20核苷酸）不能检测到强的经典剪接序列，其可能重新恢复框内剪切。
3.如果单个或多个外显子缺失是发生在最后两个外显子，请按照“缺失不改变阅读框”进行判定。
4.实验证据表明相关结构域对蛋白质功能起关键作用和/或该区域中存在非无义突变的致病性变异。
GlinGen对如何判断疾病的致病机制为功能丧失，也给出了一些判断标准，见下表。
表1.LoF疾病判断标准
