ClinGen癫痫工作小组—跨越传统癫痫临床知识与基因检测标准之间的鸿沟
ClinGen的癫痫工作小组（Epilepsy Gene Curation Expert Panel）在刚刚发行的《Human Mutation》杂志的特刊合集中，就目前的工作进展发表了一篇文章。基因检测使癫痫的遗传学病因诊断受益匪浅。传统的临床癫痫病学有着成熟的专业分类术语与疾病诊断标准。基因检测结果中的基因/变异的致病性又遵循着近年来新制定的ACMG标准。两套标准的差别对癫痫基因的疾病关联性的确定，产生了一定的挑战性。这篇文章对目前专业从事癫痫基因检测的人员有很多值得学习和深入了解的地方。这里简单总结其中的几个重要信息。
一、与很多其它疾病表型不同，癫痫表型的分类有一定的特殊性。
注：ClinGen的疾病术语 (disease ontology）采用了MONDO 系统（Monarch Disease Ontology）。这个系统与OMIM不同的是，除了人类孟德尔遗传病相关表型ontology（OMIM），还整合了其它模型动物的表型ontology。
在癫痫领域，医生们更多使用的是国际抗癫痫联盟传统表型分类方法。更多关注的是三个层面：发作类型、癫痫种类、综合征种类，包括对脑电图、脑部影像学、临床表现等进行综合评估。一旦特殊类型的癫痫种类或综合征被确认后，就不会再去进一步归类，没有parent term的概念了（如上图中右图所示）。而这个parent term的概念却恰恰是结构型数据库MONDO的基础。如上图中左图所示，以Dravet综合征为例，Dravet综合征的parent terms，包括婴儿癫痫综合征、婴儿电临床综合征、综合征性疾病、早发婴儿型癫痫性脑病。 Dravet 综合征本身有个兄弟term，即早发婴儿型癫痫性脑病6型。同时Dravet综合征本身又是早发婴儿型癫痫性脑病19型与早发婴儿型癫痫性脑病4型的parent term。所以在结构型数据库中，可以通过更大范围的蛛丝马迹顺藤摸瓜确诊Dravet综合征。这种方法是基因检测中判断基因与疾病关联性的常用方法。两种方法（临床诊断与基因检测）间致病性判断原则的不同，对于癫痫相关基因的curation是个很大的挑战。
二、在癫痫与基因关联性评估过程中，相比于实验证据（experimental evidence），遗传学方面的证据（genetic evidence）对于基因与疾病的关联性确认的占比更大一些。
在工作小组前期选取做人工审核的16个癫痫关联基因中，其中8个genetic evidence 评分达到12分（最高分数）的基因，无论实验证据（experimental evidence）的评分如何，最终的关联性分类中，都可以分到强（strong）或明确（definitive）的级别。这里主要是因为癫痫相关基因的一些特殊致病方式。例如，对于常见的离子通道基因变异，变异引起的往往是功能获得性（gain-of-function）效果。而在很多疾病中致病性功能丧失性（loss-of-function）变异，引发的却是表型轻微的临床症状，甚至不致病。所以对于癫痫关联基因是否致病，工作组建议可能要引入新的判定机制。癫痫相关性基因与癫痫致病性基因/变异两个概念的区别应该是基因检测人员工作中关注的重点。
三、 文章内关于工作中对重点癫痫相关基因的选取标准，对癫痫基因检测工作有启发作用。
工作组最初选取了市面上癫痫基因检测panels的所有基因的合集（n=2702个基因）。接下来结合临床专家的建议、诊断相关性、统计学证据等进行添加和删除，将基因数减少到123个基因。这些基因经过工作组详细的临床关联性评估后，进一步减少到29个基因。除去与其它工作组重复的基因，包括Rett综合征基因MECP2，CDKL5和非癫痫性神经发育问题的基因，包括自闭症和智力障碍基因，最后选取了剩下的16个基因，作为前期的curation重点基因集。对于下一步如何扩大curation基因集，这样劳动力密集型的工作可以做到什么程度，值得大家关注。
当然，ClinGen的癫痫工作小组做了大量细致严谨的工作，为癫痫基因检测做了不小的贡献。大家期待更多的研究结果。