80%欧洲遗传咨询师的经验：当产前诊断遇到VUS怎么办？

随着基因诊断越来越普及，手段越来越先进，越来越多的父母由于各种原因，会选择基因诊断检查。基因检测，除了黑或白的检查结果之外，还有很大的可能性会带来临床意义不明的检查结果。

针对基因诊断，尤其是产前诊断中会遇到的VUS（意义不明的变异），ESHG组织了专家，进行讨论。

来自美国的Paul Han 对不确定性uncertainty的进行了一个系统性的理论介绍与分析。

然后，他从理论上给出了针对uncertainty的处理：在治愈（curative）和姑息（palliative）之间寻找到一个位置。编者：当然了，最重要的结合实验室经验和医师自己的丰富经验，针对家庭，针对检测出来的VUS进行具体分析，收集全面的信息，才能为后面的判断打下基础。

越来越多的专家认为，产前诊断中可能会出现的不确定性，需要一个共识。荷兰的Jasmijn Klapwijk介绍了他们建立产前诊断共识的尝试。他们将产前诊断中可能需要的不确定性，划分成5大类。

丹麦的Stina Lou教授分享了一对夫妇Daniel和Simone的故事

因为孕早期唐氏筛查显示高危，所以Simone做了孕期的侵入性检查。检查并没有发现21三体，然而，在22号染色体上发现了一个临床意义不明的拷贝数变异-22q11duplication。这对夫妇非常焦虑，在网上查询、打印了非常多的资料。在医师方面，通过进一步对这对夫妇的检查，她发现Daniel也携带着这个拷贝数变异。

所以，当这对夫妇来到门诊的时候，她对夫妇说的第一句话就是 “我们没有发现严重的问题”。说完这句话后，这对夫妇明显不那么紧张了，她可以进一步为他们进行详细的解释了。

在对夫妇解释的过程中，Lou教授强调了使用简单语言和易于理解的比喻的重要性。她使用的比喻就是—把人的基因组比喻为图书馆。

他们的孩子Luke后来出生了。过了一年多之后，Luke发育正常，这时Daniel和Simone才放下心来。因为这一段插曲，Simone对再次怀孕，再生一个孩子犹豫不决。

Lou教授强调因为产前诊断结果的不可预测性和巨大的心理影响，需要医师和家庭各方面慎重对待。一篇文章在出生后12个月和36个月对多对父母进行了回访，他们都曾经在孕期检测出临床意义不明的基因变异。

他们发现，与产前基因检测结果正常的父母相比，12个月后这些父母对孩子的发育状态大多不是非常满意，认为低于了其它孩子。而36个月后，孩子们表现的发育正常，父母们很后悔当年做了产前诊断。

她最后总结到，产前基因检测得到的临床意义不明的CNV确实会导致父母们的不uncertainty确定性，但我们可以综合更多的知识，提供更多的信息，如何处理，如何监测等等，来帮助未来的父母们。产前诊断非常不容易，所以需要持续聆听患者的意见，并且，保持与同行专家的交流。

荷兰Erasmus大学的一个多学科协作组分享了另外一对夫妇的故事。

在孕20周的时候，超声检查发现了胎儿双侧肾脏增大以及胃肠道异常。

羊水穿刺后进行了基因包检测，报告了一个纯合的CPT II基因的突变。这对夫妇双方都是杂合子。虽然Array没有发现致病性的CNV，却提示胎儿的LOH比正常值高，这对夫妇存在血缘关系。

医师拿到结果之后，对患者进行了解释。由于变异的临床意义不明，所以无法对胎儿是否患病，患病的严重程度进行预测。这对夫妇决定继续保胎观察。

孕28周的时候，更多的症状开始表现出来。医师建议进行WES检测，但夫妇拒绝了。

孕32周时，胎儿去世了。多学科工作组尝试对羊水穿刺细胞培养，分析酶代谢情况。实验室通过酶代谢检测，确认了确实存在酶功能的下降。于是，把这个变异定义为可疑致病。

很快，这对夫妻再次怀孕。这次在胎儿中，可疑致病的CPTII变异并没有被观察到。

一波三折的是，在胎儿中意外发现了一个PMS2的杂合子，这个突变与结肠癌风险升高相关。进一步检查父母亲，发现父亲也是PMS2的杂合子。在与临床医师讨论要不要给这个胎儿报告这个PMS2杂合子的同时，实验室也注意到PMS2基因存在假基因。他们采取long range PCR确认，发现这个PMS2变异原来是假阳性----虚惊一场。之后，这对夫妻的第二个孩子平安降生。

产前诊断多学科协作组的心理学专家San Ruedijk强调了对夫妇进行心理指导的重要性。换句话说，多学科协作组需要临床心理学家的参与。或许有些夫妇会拒绝心理医生，但有相当数量的夫妇会寻求心理医生，并从心理医生的专业帮助中受益。