1月25日（周四）下午五点，赛福基因的范珊珊老师在「基因大讲堂—神经科研与临床」群内，分享了一个关于【常染色体显性遗传的颞叶癫痫】三代家系基因检测的经典案例，以下是分享内容（有部分删改）。

赛福基因于2016年9月收到来自北京天坛医院的1份癫痫家系样本，该家系祖孙三代中均出现了癫痫患者。到底是什么原因引起的？后代中会不会还会出现？这些问题已经困扰了这一大家庭多年的时间。经其主治医师的介绍，患者们选用了全外显子组测序，现将该家系基因检测结果做一小结。

1.  患者家族史如图：

该家系中共包含祖孙三代，Ⅰ2，癫痫病史47年，发病年龄为15岁，表现为睡眠中出现的全面强直阵挛性发作（GTCS）；Ⅱ2，38岁，15岁起病，共2种发作形式，第1种为发作性双侧高调耳鸣或闻及模糊耳语，持续数秒至1min，随后缓解，此种发作次数较少，间隔不固定；第2种为夜间睡眠中突发的GTCS，持续数分钟；Ⅱ3，9岁开始发病，也表现为睡眠中的GTCS，没有听觉、视觉症状或发作前后的语言障碍、精神症状。Ⅲ1，15岁出现首次发作，表现为GTCS，1年内共发作3次，均在凌晨睡眠中；Ⅲ2，现今2岁，是否会出现癫痫发作情况未知。

2.  基因检测目的：

1) 明确该家系致病基因；

2) 辅助选择合适医疗措施；

3) Ⅲ1后代生育建议；Ⅲ2是否携带。

3.  基因检测：

入组患者：Ⅰ1，Ⅰ2，Ⅱ2，Ⅱ3，Ⅲ1，Ⅲ2.

基因检测方式：家系全外显子组测序；全外捕获试剂:安捷伦V6

4.  全外显子组测序数据产出情况：

Clean reads：过滤后获得的Clean reads 数量
Clean bases：过滤后数据的总碱基数，以G为单位
Q30：Phred 数值大于30的碱基占总体碱基的百分比
GC：G/C碱基数占总碱基数量的百分比

该病例于2016年9月进行测序和分析，选用参考基因组为hg19（现已更新为hg38）。

各样本检出变异经统计分析和多个数据库对比，排除了各类低风险变异，并针对临床表型进行排查，最终定位于关键基因突变LGI1。 一代测序验证结果显示，该家系中的所有患者均携带该变异，而正常人中该位点均为野生型，即符合家系共分离。

生信分析结果显示：LGI1基因，共有8个外显子，本次检测发现其第95537345位，第4个外显子处发生T碱基缺失，为杂合性移码突变，造成其编码的蛋白于134苏氨酸处发生移码。

结论：根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》，变异符合“致病性突变”：1个PVS1+1个PM2+1个PP1。最终定义LGI1基因的该变异位点为可以解释患者表型的致病性变异。

LGI1基因编码一种富含亮氨酸重复序列的分泌蛋白。从神经突触前分泌的此蛋白与神经突触后分泌的另一种蛋白ADAM22结合。结合ADAM22的结果可能是通过在突触后引起谷氨酸受体亚基的变化而改变细胞内信号在突触后兴奋性降低。在 LGI1 基因突变的大鼠模型中，突变型 LGI1 蛋白不能和 ADAM22 结合，并表现出蛋白不稳定性和/或不能正常分泌特性，提示功能缺失所造成基因单倍型不足可能是基因突变致病机制之一。

Kalachikov等最早通过对5个ADPEAF家系进行关联分析，将其共同的致病基因定位到富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI1）基因，其外显率约为71%。后续研究证实在不同人群ADLTE患者中均存在LGI1基因突变。2010年国际抗癫痫联盟（ILAE）推荐将LGI1列入ADLTE遗传学检测项目。但中国ADLTE患者中尚未发现LGI1基因致病性突变。我们通过对一个ADLTE家系进行全基因组遗传学研究，发现了国内首个LGI1基因致病性突变，对其临床表现及基因特点进行探讨。

（此段摘自：李承玉, 杨华俊, 吕瑞娟, 等. 中国常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫一家系的临床特征和全外显子测序分析 [J]. 中华内科杂志,2018,57( 1 ): 44-47）

所以对于该家系患者来说，采用家系全外显子组测序的技术手段检测出LGI1基因变异，变异的致病性符合《ACMG的遗传变异分类标准与指南》中的关于“致病的结论”；家系患者中均携带该致病位点的杂合变异，正常人均为野生型，符合常染色体显性遗传的遗传模式；LGI1基因已报道的案例中患者对应的疾病表型与该家系患者的高度相符。进而从遗传病数据解读的角度来说，可以确定LGI1基因的c.402_402delT为该患者家系的致病变异。

那我们再来看看在已确定这个必要性的前提条件的基础上，基因检测给这个患者的家庭带来了什么呢？

首先我们来看一下对于患者家庭来说，非常重要的一项，即后代的生育建议的科学依据。Ⅲ1患者，携带杂合致病变异，常染色体显性遗传的疾病，无论生男孩女孩，其将致病基因变异传递给后代的概率均是50%。所以Ⅲ1在后代生育小孩时，定要做一下产前检测，以确定胎儿是否携带该致病变异。

Ⅲ2，现今2岁，基因检测结果发现其未携带导致该家系患病的致病基因变异， 那么排除环境因素的影响，其在今后患ADLTE疾病的概率微乎其微，故而不存在将该致病基因变异遗传给后代的可能性，解除了该家庭的后顾之忧。

那么对于该家庭患者的疾病的治疗和预后，基因检测的结果告诉了我们什么信息呢？现有文献报道显示，携带 LGI1 突变的患者总体预后相对良好，避免了对患者进行冗长复杂的手术前评估，有利于治疗策略的优化；在药物治疗中，LGI1相关的 ADLTE在停药后容易复发，明确的预后判断有利于患者服药依从性的改善。

此外，虽然LGI1基因已明确是ADLTE的致病基因，但是国内尚未有过相关的案例报道。且检测到的c.402_402delT的致病位点，在已有的LGI1数据记载中并未有过报道。故该基因检测不仅明确了该家庭的致病基因，也扩充了关于LGI1基因变异位点的数据库信息。该篇病例报道已由李承玉等老师撰写，并已在中华内科杂志2018,57( 1 )上见刊发表。