AJHG | Sin3/HDAC复合物成员SIN3B单倍体不足导致智力残疾综合征及自闭症

该研究通过对9例携带罕见SIN3B变异的患者（7例新发，2例由于无法获得亲本样本而无法确定变异来源）的临床和脑部MRI数据的联合分析，报告了与SIN3B单倍剂量不足相关的表型。其中 1、2、9号患者表现出多动障碍，3、6号患者脑部成像显示胼胝体发育缺陷，4号患者表现为轻度扁桃体异位，7号患者从3岁开始出现全身强直阵挛发作，2、3、5号患者出现心室间隔缺损，2、3、4号患者伴随有唇腭裂的表型。

研究人员通过染色体微阵列分析发现有5例患者在19p13.11区域上存在拷贝数变异，以往的研究显示，19p13.11区域上的拷贝数变异涉及包括神经发育障碍在内的多系统疾病，目前已有两例拷贝数变异的案例报道，与本研究中的5 例患者相比较，产生了一个重叠区域，该区域包含NWD1、SIN3B、F2RL3、CPAMD8 四个基因（如图1A所示）。NWD1、F2RL3 基因未被报道过与人类遗传疾病相关；CPAMD8 双等位基因突变导致眼前节发育不良，但未有神经发育症状；而在智力残疾患者中发现了SIN3B基因的可能有害变异。因此，本研究针对SIN3B基因突变对神经发育的影响展开研究。

该研究中报告的6号患者在SIN3B的第一个外显子处存在移码突变（c.31delA [p.Ser11Alafs*11]），预测该突变会诱发无义介导的mRNA降解，导致SIN3B单倍剂量不足，但无法获得患者细胞系进行验证实验。

8号患者的外显子测序（ES）发现一个新发突变（c.249C>G [p.Ile83Met]），蛋白结构预测为有害突变，这一突变影响SIN3B的两亲性螺旋结构域（PAH）中的保守残基，该结构域负责与SIN3/HDAC复合物成员间的相互作用(如图2所示)。

9号患者存在杂合突变(c.58G>A [p.Gly20Arg])，这一突变在gnomAD中未被收录，但蛋白结构预测为有害突变，在排除该患者携带的其他可能突变致病的情况下，作者认为该患者的SIN3B突变可能与其神经发育表型相关。