癫痫基因治疗的最新进展
基因治疗已经在罕见遗传病，包括杜氏肌营养不良（DMD），脊髓性肌萎缩症（SMA）等适应症上显示出一定的疗效，并获得FDA批准投放使用。越来越多的大型制药公司，包括诺华（Novartis），罗氏（Roche），百健（Biogen），辉瑞（Pfizer）等通过并购或与基因疗法药企合作的方式扩大其在基因治疗领域的业务，不断加大在基因治疗领域的竞争力。各大公司也在争先恐后的丰富自己的罕见遗传病基因治疗药物管线，包括针对严重血友病A型凝血因子VIII，肌萎缩性侧索硬化（ALS）C9orf72，威尔逊病（Wilson disease, 也叫肝豆状核变性）ATP7B，弗里德赖希共济失调(FA)FXN，视网膜疾病RPE65等很多研发都进入临床前期或临床试验阶段。今年的全美癫痫年会上，我也再次特别关注了与癫痫相关基因治疗的进展。
目前进展最快的应该是位于波士顿的一家叫做STOKE Therapeutics的公司。该公司针对SCN1A变异导致的Dravet Syndrom (DS)患者的TANGO ASO（反义寡核苷酸）STK-001治疗已经进入了临床1/2a期试验阶段。TANGO ASO的治疗原理是利用ASO与人体中天然存在的包含NMD（无义变异介导的mRNA降解）的外显子的非功能性可变剪切转录本结合，阻断该转录本的产生，提高正常转录本及蛋白产量，用来补偿变异等位基因导致的正常蛋白单倍剂量不足，达到对疾病治疗的效。
STK-001的临床前期proof-of-concept的结果在DS小鼠模型上效果显著。密西根大学及弗吉尼亚大学两个研究团队分别展示了单次STK-001小鼠脑室内注射（ICV）即可提高并持续维持小鼠体内正常SCN1A蛋白产量，减少癫痫发作的次数，减少癫痫引发的猝死(SUDEP)率，改善抑制型神经元的放电状态。
STK-001 Monarch Study于2020年六月已经正式注册进入临床试验阶段。目前正在征集符合入组条件的患者进行测试，初步结果预计在2021年公布。同时STOKE正在开展Butterfly Study, 用于评估STK-001对患者除癫痫发作次数，SUDEP以外的认知能力的改善效果。
除了ASO，还有使用腺病毒（AAV）为载体为机体提供SCN1A正常拷贝的治疗方案也在研发中。
除了特异性针对SCN1A 变异患者的基因治疗外，其他与特异性基因变异患者治疗相关的药物管线还包括：
Marinus Pharmaceuticals 研发生产的Ganaxolone， 针对CDKL5癫痫性脑病患者已经完成了临床3期试验
Marinus Pharmaceuticals 研发生产的Ganaxolone，针对PCDH19患者的2期proof-of-concept试验Violet Study
武田制药研发生产的Soticlestat （TAK935），针对CDKL5/Dup15q患者的临床2期试验
Xenon Pharmaceuticals 研发的针对SCN8A患者的XEN901 已完成临床1期试验，临床2期正在计划实施中
Xenon Pharmaceuticals 研发的针对KCNQ2患者的XEN496的临床3期试验计划在2021年实施
总结
我这里列举的药物只是针对我们熟知的几种癫痫常见基因变异患者的治疗。这些药物在使用时都需要寻找精准的患者人群。很多大型制药公司于是联合基因检测公司为患者提供免费的基因检测来寻找潜在的靶向人群。美国大型基因检测公司Invitae近年来就非常活跃的与各大药厂合作，提供由药厂买单，患者免费的基因检测项目。这样的双赢合作大大加速了罕见遗传病药物的研发及上市进程，我个人认为不失为一种非常有前景的商业发展模式。眼见各大药厂在罕见遗传病基因治疗上如火如荼的各种布局，仿佛看到了赛福让每一个孩子更健康愿景的实现。